長崎大学大学院医歯薬学総合研究科細胞生物学分野

研究内容

 組織発生過程の正しい理解が組織再生・修復への近道であるという考えのもと、骨格系(骨・軟骨)や歯といった硬組織に着目して、①「発生・維持機構に関する基礎的知見の集積」と、②「組織再生・修復療法の基盤技術開発」の二つを研究の基本方針としています。具体的には、遺伝子発現制御やエピゲノム動態の観点から細胞運命決定機構を理解し、それに基づく組織再生・修復戦略のproof of conceptの提示を目指します。ゲノムワイド解析・バイオインフォマティクス解析を適宜取り入れながら、形態学、発生生物学、分子生物学、幹細胞生物学、マウス遺伝学、生体工学の統合的アプローチにより研究を推進します。以下の3つのプロジェクトを中心に進めています。

1. 細胞運命決定機構におけるエピゲノム動態、遺伝子制御ネットワーク

 エピゲノム動態と転写因子のゲノム標的に着目することで、遺伝子転写機構の観点から、骨格(骨・軟骨)発生過程における細胞運命決定・分化・成熟のメカニズムを明らかにすることを目指しています。遺伝子発現とエピゲノム状態・転写因子結合領域に関するゲノムワイドデータを駆使して、骨や軟骨を形成する細胞(骨芽細胞、軟骨細胞)を規定するゲノム制御の全景(regulatory landscape)の解明に取り組んでいます。これまでに、多能性幹細胞の未分化状態と分化を規定する転写因子ネットワークや(Stem Cells 31:2667, 2013)、骨芽細胞や軟骨細胞を特徴づけるエピゲノム動態や分化に関わるマスター転写因子の作動様式、さらにはそれらが構築する遺伝子制御ネットワークの一端を明らかにしてきました(Cell Reports 12:229, 2015; Developmental Cell 37:238, 2016; Development 143:3012, 2016; Trends in Genetics 32:774, 2016)。本研究を通じて骨・軟骨の細胞運命決定機構が正しく理解できれば、その機構を操作することで骨・軟骨の再生や修復を促す手法の開発につながります。

2. 多能性幹細胞を用いた組織発生モデリングシステム

 あらゆる組織に分化できる能力(多能性)と自己複製能をもつ多能性幹細胞(胚性幹細胞-ES細胞、人工多能性幹細胞-iPS細胞)は有望な研究ツールと考えられます。多能性幹細胞を用いて、正常な発生過程と生体内での代謝をインビトロでモデリングすることができれば、治療薬開発や再生医療のみならず、疾患の理解、組織形成と維持のメカニズムの理解につながります。そこで、マウスやヒトの多能性幹細胞から、正常な発生過程を模倣しながら骨芽細胞を作製する方法を開発しています(Stem Cell Reports 2:751, 2014)。さらに、骨芽細胞・骨細胞・破骨細胞という骨の形成と維持を制御する細胞が三次元的に機能する骨様組織を、多能性幹細胞を用いて培養皿上・試験管内で作製し、骨代謝をモデリングする方法の開発にも取り組んでいます(Science Advances 3:e1602875, 2017)。

3. 骨・軟骨形成を誘導する生理活性物質

 骨・軟骨形成は様々なシグナル経路や転写因子によって制御されています。その中で特に重要な経路や因子を操作することで、骨や軟骨の形成・再生や、組織変性の抑制が可能となると考えられます。この観点から、マウス遺伝学的手法や分子生物学的手法を駆使しながら、骨形成性シグナルや軟骨形成性シグナルの作動機序と骨・軟骨形成を誘導する生理活性物質の同定・応用に取り組んでいます。骨形成性シグナルとしては、ヘッジホッグ(Hedgehog-Hh)シグナルによる骨芽細胞の運命決定機構(Development 131:1309, 2004; Journal of Biological Chemistry 282:17860, 2012; Journal of Biological Chemistry 288:9924, 2013)と、骨芽細胞の分化と成熟に関わる転写制御機構(Developmental Cell 14:689, 2008; PLOS ONE 9:e109597, 2014)に焦点をあてて研究を進めています。これら基礎的知見に基づいて、これまでにHhシグナルを活性化する低分子SAGを用いた骨折治療(Biochemical and Biophysical Research Communications 479:772, 2016)や、SAGを搭載したリン酸カルシウム人工骨による骨再生療法(Biomaterials 34:5530, 2013)について報告してきました。また、私たちが骨形成性低分子化合物として新規に同定したヘリオキサンチン類縁体THは市販に至っております(Biochem Biophys Res Commun 357:854, 2007; https://www.tcichemicals.com/eshop/ja/jp/commodity/M3085/ NewWindow)。
学外共同研究先
  • 東京大学
  • 東北大学
  • 東京歯科大学
  • 東京医科大学
  • 昭和大学
  • 大分大学
  • 兵庫県立大学
  • コネチカット大学医療センター
  • コロンビア大学
  • 株式会社ファーマフーズ
  • 株式会社理論創薬研究所
長崎大学
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